הפריה חוץ-גופית – רקע היסטורי
לידתה של התינוקת הראשונה שנוצרה מחוץ לגוף האדם בשנת 1978 גרמה לרעידת אדמה מחשבתית בכל הנוגע לפוריות האדם. אין הרבה תקדימים לפריצת דרך ייחודית כל-כך המשפיעה באופן רחב היקף וכלל עולמי על המחקר והטיפול בפוריות וגנטיקת האדם
בהווה וככל הנראה עוד יותר בעתיד, אם לשפוט מההתקדמות העצומה שחלה בנושא עם פיתוח שיטות המיקרומניפולציה של ביציות ועוברים ויישום טכניקות הביולוגיה המולקולרית במסגרת ההפריה החוץ-גופית. רבות מהטכניקות בשימוש באדם פותחו ויושמו במחקר בבעלי חיים.
כבר ב-1878 נעשו הניסיונות הראשונים בהפריה חוץ-גופית של ביציות יונקים. בהמשך הצליחו בשנת 1890 להוציא ביציות ארנבת ולהעבירן לארנבת אחרת.
בשנת 1891 הראה חוקר בשם דרייש שניתן להפריד שני תאי קיפוד-ים ולקבל התפתחות של שני עוברים נורמלים. מחקרו היווה בסיס לטכניקת הביופסיה מהעובר המשמשת כיום לאבחון טרום-השרשתי של מין העובר ומחלות תורשתיות. מצע התרבית הראשון בו השתמשו בסוף המאה ה-19 היה תמיסה פיזיולוגית (סליין), אך בתחילת המאה ה-20, עם התרחבות הבנת צרכי הגדילה של התאים בתרבית, נעשה שימוש בנסיוב מחבל טבור ותוספות חלבון, בדומה לנוזלי התרבית המשופרים של היום.
כבר ב-1893 טען חוקר בשם הונאנוף להצלחה בהפריה חוץ-גופית ביונקים, אך המחקרים המבוססים הראשונים בהם הוכחה הפריה חוץ-גופית ובעקבותיה לידה ביונקים ובהם גם נקבעו שלבי הבשלת הביציות, ההפריה והחלוקה, נעשו בשנים 1936-1930 והניחו את היסוד לתחילת חקר ההפריה של ביציות אדם.
בשנים 1948-1946 הצליחו להשיג הפריה חוץ-גופית וחלוקה של עוברי אדם. בתחילת שנות החמישים הוכר הצורך שעל תאי הזרע לעבור הכשרה המעניקה להם את היכולת להפרות הביצית מהווה תנאי הכרחי לפני הפריה חוץ גופית. בהמשך הוכרו שלבי הבשלת הביצית ההכרחיים להפריה, ובסוף שנות החמישים בוצע תהליך מושלם של הפריה חוץ-גופית בארנבת.
בשנות השישים התרכז המחקר במטבוליום וצרכי האנרגיה של עוברים בתרבית ופותחה טכניקת טיפת מדיום תחת שמן פרפין המשמשת עד היום. טכניקת הקפאת עוברים פותחה גם היא בשנות החמישים ושוכללה בשנות השבעים.
*בשנת 1969 פרסמו אדוארדס וחב´ בקימברידג´ את מחקרם על יישום הידע המעבדתי בכל הקשור להבשלת ביציות, הכשרת הזרע ומדיום התרבית להפריה חוץ-גופית של ביציות אדם שהביאו, כמעט עשור מאוחר יותר, ללידה הראשונה מהפריה חוץ גופית.
אוכלוסיית היעד של הפריה חוץ-גופית
זו מתחלקת לשתי אוכלוסיות עיקריות:
אחת מורכבת ממקרים בהם הפריה חוץ-גופית מהווה טיפול ייחודי וסופי בהעדר כל דרך אחרת להרות, כמו:
נשים עם חסימה חצוצרתית
או הדבקויות קשות בהן שאיבת הביציות היא האמצעי היחיד להפגיש אותן עם הזרע
או גברים הסובלים מחוסר מולד של צינורית הזרע ורק שאיבת הזרע מתוך יותרת האשך מאפשרת להזריע את ביציות האישה
האוכלוסייה השניה המהווה היום את רוב המקרים מורכבת ממכלול של כמעט כל בעיות הפוריות, אשר כעקרון קיים סיכוי להרות בהן גם ללא הפריה חוץ-גופית.
אלה כוללים:
ביוץ – מכלול של בעיות הורמונליות המונעות ביוץ תקין
הדבקויות סביב החצוצרות והשחלות
חסימה חלקית של חצוצרה או חצוצרות – פגיעה בתפקוד החצוצרה עקב פגיעה בשרירי החצוצרה או שכבת תאי הציפוי הפנימי המשתתפים בתהליך ההפריה
מיעוט זרע
נוכחות נוגדנים נגד הזרע באישה
אנדומטריוזיס ועקרות לא מוסברת
מקרים אלה מופנים לניסיון הפריה חוץ-גופית כאל שיטת טיפול נוספת, עקב התארכות תקופת הניסיון להרות ללא הצלחה. במקביל משמשת הפריה חוץ-גופית גם לברור תקינות ההפריה מצד הביציות והזרע ובכך מהווה מבחן אבחנתי בלעדי. עם זאת מסתמנת מגמה של קיצור תהליכים בכל הקשור לטיפול בבעיית הפוריות, בעיקר עקב זמינות הטכניקה של הפריה חוץ-גופית ברוב המרכזים הרפואיים, עם הפניה להפריה חוץ-גופית כטיפול ראשוני במקרים מסוימים. אין ספק שהצלחתה של ההפריה החוץ-גופית סוחפת אחריה שימוש להתוויות נוספות, כאשר העיקרון המנחה אינו בהכרח ההצלחה הסופית אלא הקלות היחסית של התהליך כמו למשל בהעדפת הפריה חוץ-גופית על פני ניתוח משקם של החצוצרות בחלק ממקרי העקרות המכנית.
מהו תהליך הפריה חוץ גופית?
הפריה חוץ גופית, או באנגלית In Vitro Fertilization – IVF ידועה גם בשמות נוספים: "הפריה מלאכותית" או "הפריית מבחנה". מדובר בטיפול שכיח ביותר בקרב טיפולי הפוריות המתקדמים. כיום, זהו הטיפול הפופולארי בישראל לבעיות פוריות. משנת 1978, עת התרחשה ההפריה החוץ גופית הראשונה Louis braoun)) שהכתה גלים והיוותה פריצת דרך בינלאומית בתחום הילודה, התבצעו מעל 5 מיליון לידות מוצלחות ברחבי העולם. ישראל נחשבת למדינה מתקדמת מאוד בתחום.
במהלך טיפולי הפריה חוץ גופית הרופאים מייצרים פגישה יזומה בין הביצית לזרעון בתנאי מעבדה, כלומר מחוץ לסביבה הטבעית שלהם – החצוצרה בגוף האישה. במסגרת הטיפול הצוות הרפואי שואב ביציות מגוף האישה (הרדמה כללית), לאחר שאיבת הביציות מפרים את הביצים עם תאי הזרע בתנאי מעבדה. לסיום, אם הייתה הפריה חיובית, מחדירים את העובר אל הרחם.
בתחילת הדרך, ההפריה החוץ גופית טיפלה בצורך טיפולי לחצוצרות חסרות או חסומות. כיום, טיפול זה נמצא בשימוש כדי לפתור קשת נוספת של בעיות, כולל בעיות של תאי זרע בעיתיים, אנדומטריוזיס קשה, הפרעות וקשיי ביוץ (קיום רק של ביצית אחת אצל האישה בכל מחזור) ובעיות הורמונים מורכבות הנובעות משילוב מספר "אתגרים רפואיים" שמציבים בני הזוג.
הרפואה המודרנית (טכנולוגיית הפוריות והפריה חוץ גופית בפרט) הביאה תקווה לזוגות רבים הסובלים מאי פריון בכל רחבי העולם. למרות ההתפתחות האדירה בתחום הן ברמת המעבדה הן בתרופות, בפרוטוקולים השונים והחדישים והטכנולוגיות החדשות במעקב ואבחנה של עוברים לפני החזרתם לרחם, סיכויי ההצלחה של ההריונות לאחר החזרת העוברים הטריים לרחם עדיין נשאר נמוך יחסית בכל העולם .
אחוז ההצלחה ע״פ העבודות האחרונות באירופה מעיד על 32% הריונות להחזרת עוברים טריים,
ברור שתוצאות אלה רחוקות מלספק .
מזה 30 שנה מחקרים וחוקרים טוענים שהסיבה העיקרית לכישלון היא איכות העובר.
אין ספק כי לאיכותו של העובר משקל רב בסיכויי ההצלחה אך כנראה לא פחות ממשקלה של רירית הרחם וכושר האנדומטריום (רירית הרחם )בקליטת העובר .
המודל של סביבת רירית הרחם והסמנים השונים נלמדים היום יותר ויותר, המודל של
עובר -רירית הרחם נחקר בצורה אינטנסיבית מה שמתברר, ויש בכך הרבה הגיון, שרמות האסטרוגן הגבוהות וכן רמות הפרוגסטרון בתזמון לא נכון משבשות את הסביבה האידיאלית של הרירית לקליטת העובר.
רירית הרחם בזמן טיפול ivf נמצאת בסביבה סופרהפיזיולוגית וסופרהאנדוקרינית (הורמונלית )
הצלחה של טיפול הפריה חוץ גופית תלוי מאוד בדיאלוג בין העובר לרירית הרחם לפני ואחרי ההשרשה.
בתהליך פיזיולוגי טבעי רירית הרחם עוברת תהליך של שגשוג (פרוליפרציה) ע״י הורמון האסטרוגן והכנת התאים לתהליך הדצידואליזציה שנגרם עי הפרוגסטרון המשוחרר מהגופיף הצהוב (וזאת כמובן שהביוץ התרחש עי הורמון hcg
בטיפול ivf הכללים שונים ,רמות גבוהות ביותר של הורמוני האסטרוגן והפרוגסטרון עקב הטיפול
התרופתי , משנים את התיזמון שמייצר הטבע הנקרא חלון ההשרשה.
ההבנה שהחזרת עוברים מוקפאים בסביבה הורמונלית ופיזיולוגית יותר מתאימה הולכת ומתחזקת .
הגורם הראשון שמניע את המאזניים לכיוון העוברים המוקפאים הוא אסטרטגית הטיפול בהפריה חוץ גופית למה שאנחנו קוראים גירוי שחלתי מתוכנן, הכוונה להביא לידי היריון אך למנוע בכל מחיר ohss (גירוי שחלתי).
מניעת ohss נעשית קודם כל בבחירה נכונה של הטיפול. במידה ובכל זאת ישנה סכנה, יש אפשרות להפסיק טיפול או לתת hcg. ואז להקפיא עוברים, דבר שמונע תופעות מאוחרות של ohss.
או מתן אגוניסטים (דקפפטיל) לגרימת ביוץ המונע גירוי יתר שחלתי כמעט מוחלט והקפאת כל העוברים.
עליה באחוזי ההצלחה של החזרת עוברים מוקפאים מתחיל לתפוס מקום חשוב בשינוי החשיבה
הטיפולית להצלחה. העובדה כי התרחש שיפור גדול בטכניקת ההקפאה, הן בהקפאה האיטית והן בטכנולוגיה המתקדמת של הקפאה מהירה זיגוג vitrification תורמת מאוד להבנת התהליך ולהצלחתו.
יותר ויותר עבודות ומחקרים מראים תוצאות ושיעורי הצלחה גבוהים עם עוברים מוקפאים, לא רק שעורי ההריונות אלא גם התוצאות הסב לידתיות .
עוברים טריים לעומת עוברים מוקפאים במחזורי טיפול הפריה חוץ גופית
טכנולוגית הפוריות והפריה חוץ גופית בפרט הביאה תקווה לזוגות רבים הסובלים מאי פריון בכל רחבי העולם .
יותר מחמש מיליון תינוקות ivf הפריה חוץ גופית נולדו בעולם מאז לידת המבחנה הראשונה Louis braoun1978
למרות ההתפתחות האדירה בתחום הן ברמת המעבדה הן בתרופות ובפרוטוקולים השונים והחדישים הטכנולוגיות החדשות במעקב ואבחנה של עוברים לפני החזרתם לרחם.
אחוז ההריונות לאחר החזרת עוברים טריים לרחם עדיין נשאר נמוך יחסית בכל העולם.
אחוז ההצלחה ע״פ העבודות האחרונות באירופה 32% הריונות להחזרת עוברים טריים.
ברור שתוצאות אלה רחוקות מלספק.
מזה 30 שנה מחקרים וחוקרים טוענים שהסיבה העיקרית לכישלון היא העובר. אין ספק של איכותו של העובר משקל רב אך כנראה לא פחות משקלה של רירית הרחם וכושר האנדומטריום (רירית הרחם )בקליטת העובר.
המודל של סביבת רירית הרחם והסמנים השונים נלמדים היום יותר ויותר המודל של עובר -רירית הרחם נחקר בצורה אינטנסיבית מה שמתברר ויש בכך הרבה הגיון שרמות האסטרוגן הגבוהות וכן רמות הפרוגסטרון בתזמון לא נכון משבשות את הסביבה האידיאלית של הרירית לקליטת העובר.
רירית הרחם בזמן טיפול ivf נמצאת בסביבה סופרהפיזיולוגית וסופרהאנדוקרינית (הורמונלית).
הצלחה של טיפול הפריה חוץ גופית תלוי מאוד בדיאלוג בין העובר לרירית הרחם לפני ואחרי ההשרשה.
בתהליך פיזיולוגי טבעי רירית הרחם עוברת תהליך של שגשוג (פרוליפרציה) ע״י הורמון האסטרוגן והכנת התאים לתהליך הדצידואליזציה שנגרם עי הפרוגסטרון המשוחרר מהגופיף הצהוב (וזאת כמובן שהביוץ התרחש עי הורמון hcg)
בטיפול ivf הכללים שונים, רמות גבוהות ביותר של הורמוני האסטרוגן והפרוגסטרון עקב הטיפול התרופתי, משנים את התיזמון שמייצר הטבע הנקרא חלון ההשרשה.
ההבנה שהחזרת עוברים מוקפאים בסביבה הורמונלית ופיזיולוגית יותר מתאימה הולכת ומתחזקת.
הגורם הראשון שמניע את המאזניים לכיוון העוברים המוקפאים הוא אסטרטגית הטיפול בהפריה חוץ גופית למה שאנחנו קוראים גירוי שחלתי מתוכנן, הכוונה להביא לידי הריון אך למנוע בכל מחיר ohss (גירוי שחלתי)
מניעת ohss נעשית קודם כל בבחירה נכונה של הטיפול במידה ובכל זאת ישנה סכנה יש אפשרות להפסיק טיפול או לתת hcg ואז להקפיא עוברים מונע תופעות מאוחרות של ohss.
או מתן אגוניסטים (דקפפטיל) לגרימת ביוץ מונע גירוי יתר שחלתי כמעט מוחלט והקפאת כל העוברים.
עליה באחוזי ההצלחה של החזרת עוברים מוקפאים מתחיל לתפוס מקום חשוב בשינוי החשיבה הטיפולית להצלחה הזאת יש כמובן בנוסף להבנת התהליך לשיפור הגדול בטכניקת ההקפאה הן בהקפאה האיטית והן בטכנולוגיה המתקדמת של הקפאה מהירה זיגוג vitrification
יותר ויותר עבודות ומחקרים מראים תוצאות ושיעורי הצלחה גבוהים עם עוברים מוקפאים לא רק שעורי ההריונות וגם התוצאות הסב לידתיות.
למרות הנתונים המעודדים עדיין הקפאת כל העוברים עדיין לא אסטרטגית טיפול רוטינות ביחידות ההפריה ועדיין רוב המטופלות יעדיפו החזרה של עוברים טריים.
נמתין לעוד עבודות ועוד מחקרים כדי לבסס את עמדתנו בנושא זה.
ד"ר דוד איסקוב הינו רופא נשים ומומחה לפוריות, בעל ניסיון רב שנים בתחום טיפולי הפריון וההפריה החוץ גופית, ממייסדי מרפאת מטרניטי, רופא בכיר בבית חולים כרמל חיפה, מנהל מרכז בריאות האישה בזבולון חיפה, רופא ומנהל בכיר ביחידה להפריה חוץ גופית